BREAKWATER

Sygdom	Endetarmskræft, Tyktarmskræft
Stadie	Stadie 4
Fase	Fase 3
Kort titel	BREAKWATER
Lang titel	Et ikke-blindet, multicenter, randomiseret fase 3-forsøg til undersøgelse af førstelinje behandling med encorafenib plus cetuximab med eller uden kemoterapi, sammenlignet med standardbehandling med en sikkerhedsindledende behandling med encorafenib og cetuximab plus kemoterapi hos deltagere med metastatisk tyktarms- og endetarmskræft, der har BRAF V600E-mutation
Overordnede formål	At undersøge virkningen af encorafenib og cetuximab alene eller i kombination med forskellige kemoterapiregimer til behandling af patienter med metastatisk tyktarms- og endetarmskræft med BRAF V600E-mutation
Undersøgelsesdesign	Ikke-blindet, multicenter, randomiseret fase 3 forsøg
Primære endpoints	Safety lead-in studie: Dosis-limiterende toksiciteter (DLTs) Fase 3 studie: Progressionsfri overlevelse vurderet af blindet, uafhængigt review
Sekundære endpoints	Safety lead-in studie: Bivirkninger Abnorme kliniske laboratorieværdier, vitale tegn og elektrokardiogrammer Dosis-afbrydelser, dosis-modifikationer eller ophør af behandlingen grundet bivirkninger Objektiv responsrate Varighed af respons Progressionsfri overlevelse vurderet af investigator Tid til respons Absolut overlevelse Farmakokinetik Fase 3 studie: Absolut overlevelse og progressionsfri overlevelse vurderet af blindet, uafhængigt review Objektiv responsrate vurderet af blindet, uafhængigt review og investigator Varighed af respons vurderet af blindet, uafhængigt review og investigator Tid til respons vurderet af blindet, uafhængigt review og investigator Progressionsfri overlevelse vurderet af investigator Bivirkninger Abnorme kliniske laboratorieværdier, vitale tegn og elektrokardiogrammer Livskvalitet MSI-status i tumorvævet Sammenhæng mellem cfDNA genetiske ændringer og kliniske resultater Farmakokinetik
Inklusionskriterier	Kropsvægt ≥ 40 kg Histologisk eller cytologisk verificeret stadie IV kolorektal adenokarcinom med BRAF V600E mutation Tilgængeligt tumorvæv Tidligere systemisk metastatisk behandling Tidligere adjuverende eller neoadjuverende behandling, der vurderes som metastatisk behandling, hvis recidiv/metastasering ˂ 6 måneder efter afslutning af adjuverende/neoadjuverende behandling Målbar sygdom Performance status 0-1 Adækvat organfunktion
Eksklusionskriterier	Tumorer, der er lokalt bekræftet eller ukendt MSI-H eller dMMR medmindre deltageren er uegnet til at modtage immun chekcpoint inhibitorer grundet andre medicinske forhold Aktiv bakteriel eller viral infektion (med undtagelse af HIV, hepatitis B eller hepatitis C) inden for 2 uger op til første dosis Symptomatiske hjernemetastaser Kendt anamnese med akut eller kronisk pancreatitis Leptomeningeal sygdom Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsygdom, der kræver medicinsk behandling (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller operation) ≤ 12 måneder op til randomisering Kendt DPD-mangel Gilbert´s syndrom eller kendt homozygot UGT1A128/28 eller UGT1A16/6 genotype eller dobbelt heterozygot UGT1A16/28 genotype Kolorektal adenokarcinom med RAS mutation eller med ukendt RAS status Nedsat gastrointestinal funktion eller sygdom, der nedsætter evner til at absorbere forsøgsmedicin, eller nylig ændring i tarmfunktion, der tyder på nuværende eller forestående tarmobstruktion Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, inklusiv: Anamnese med akut myokardieinfarkt, akut koronar syndrom (inklusiv ustabil angina, koronararterie bypass graft, koronar angioplastik eller stenting) ≤ 6 måneder op til randomisering Hjerteinsufficiens (NYHA klasse ≥ 2) der kræver behandling Anamnese med eller nuværende klinisk signifikant kardiel arytmi (inklusiv ukontrolleret atriflimren eller ukontrolleret paroksystisk supraventrikulær tarkykardi) Anamnese med tromboembolisk eller cerebrovaskulær tilfælde ≤ 12 uger op til randomisering QTcF-interval ≥ 480 ms eller anamnese med forlænget QT-interval-syndrom Medfødt forlænget QT-interval-syndrom Tegn på aktiv non-infektiøs pneumonitis Deltagere med HIV kan deltage, hvis de opfylder følgende krav: Stabil regimen af aktiv anti-retroviral terapi, som ikke er kontraindiceret Ikke kræver samtidig antibiotika eller anti-svampe medicin til at forhindre mulige infektioner CD4-tal ˃ 250 celler/mcL, og udetekterbar HIV viral load
Behandling	Arm A: encorafenib og cetuximab 300 mg encorafenib administreres per os én gang dagligt 500 mg/m2 cetuximab administreres intravenøst hver 2. uge Arm B: encorafenib, cetuximab og kemoterapi 300 mg encorafenib administreres per os én gang dagligt 500 mg/m2 cetuximab administreres intravenøst hver 2. uge ENTEN mFOLFOX6 (85 mg/m2 oxaliplatin, 400 mg/m2 calciumfolinat og 400 mg/m2 5-FU som bolus derefter 2400 mg/m2 5-FU som infusion over 46-48 timer) administreres intravenøst hver 2. uge ELLER FOLFIRI (180 mg/m2 irinotecan, 400 mg/m2 calciumfolinat og 400 mg/m2 5-FU som bolus derefter 2400 mg/m2 5-FU som infusion over 46-48 timer) administreres intravenøst hver 2. uge Arm C: kemoterapi ENTEN mFOLFOX6 (85 mg/m2 oxaliplatin, 400 mg/m2 calciumfolinat og 400 mg/m2 5-FU som bolus derefter 2400 mg/m2 5-FU som infusion over 46-48 timer) administreres intravenøst hver 2. uge ELLER FOLFIRI (180 mg/m2 irinotecan, 400 mg/m2 calciumfolinat og 400 mg/m2 5-FU som bolus derefter 2400 mg/m2 5-FU som infusion over 46-48 timer og evt. valgfrit bevacizumab i henhold til ordinationsanvisningerne) administreres intravenøst hver 2. uge ELLER FOLFOXIRI (165 mg/m2 irinotecan, 85 mg/m2 oxaliplatin, 400 mg/m2 leucovorin, 2400 mg/m2 eller 3200 mg/m2 5-FU som infusion over 46-48 timer og evt. valgfrit bevacizumab i henhold til ordinationsanvisningerne) administreres intravenøst hver 2. uge ELLER CAPOX (130 mg/m2 oxaliplatin intravenøst på dag 1, 1000 mg/m2 capecitabin per os 2 gange dagligt på dag 1-14 og evt. valgfrit bevacizumab i henhold til ordinationsanvisningerne) administreres hver 3. uge
Planlagt antal patienter	870 patienter i alt, heraf 15 i Danmark
Deltagende hospitaler	Herlev Hospital Odense Universitetshospital Rigshospitalet Vejle Sygehus - Sygehus Lillebælt Aalborg Universitetshospital
Protokolnr	EudraCT: 2020-001288-99 Clinicaltrials.gov: NCT04607421 Andet protokol ID: C4221015
Diverse	Sponsor: Pfizer, Inc.
Primær investigator	Rigshospitalet

Resumé for patienter