LESU

At undersøge effekt og sikkerhed af pembrolizumab i kombination med belzutifan og lenvatinib, eller MK-1308A i kombination med lenvatinib, eller pemrolizumab i kombination med lenvatinib hos patienter med fremskreden clearcelle renalcellekarcinom (ccRCC)

Et randomiseret, kontrolleret, parallel-gruppe, multicenter, åbent fase III studie

• Progressionsfri overlevelse jf. RECIST 1.1
• Absolut overlevelse

• Objektiv responsrate jf. RECIST 1.1
• Responsvarighed jf. RECIST 1.1
• Bivirkninger
• Antal deltagere som afslutter forsøget grundet bivirkninger

• Histologisk verificeret ikke-resektabel, lokalt fremskreden eller metastatisk ccRCC med clearcelle komponent 
• Ikke tidligere har modtaget systemisk terapi for fremskreden ccRCC
• Målbar sygdom jf. RECIST 1.1. Læsioner i et tidligere strålebehandlet område antages som målbare, hvis progression er påvist i læsionen.
• Tilgængeligt arkiveret tumorvæv eller villig til at få taget en ny tumorbiopsi
• Karnofsky score (KPS) > 70%
• Adækvat blodtryk med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP ≤ 150/90 mmHg og uændret antihypertensiv behandling 1 uge op til randomisering
• Adækvat organfunktion
• Deltagere som får antiresorptiv behandling (inkl. bisfosfonat eller RANK-L inhibitor) skal have påbegyndt terapien mindst 2 uger før randomisering

• Anden malign sygdom, som har progredieret og krævet behandling inden for de seneste 3 år
• Større operation (undtagen nefrektomi) inden for 4 uger op til randomisering
• Aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis
• Tidligere strålebehandling inden for 2 uger op til første dosis af forsøgsmedicinen. Deltagere skal have kommet sig fuldstændig efter alle strålerelaterede bivirkninger og ikke kræve behandling med kortikosteroider.
• Opfylder en af følgende:
  - Hypoksi defineret som pulsoximeter værdi <92% i hvile
  - Behov for intermitterende eller kronisk iltbehandling
• Klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder op til første dosis af forsøgsmedicinen, inkl. hjerteinssufficiens NYHA III eller IV, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær sygdom, eller ukontrolleret arytmi
• LVEF uden for normalområdet
• Forlænget QT interval (>480 ms)
• Modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF eller rekombinant EPO) inden for 28 dage op til opstart af forsøgsmedicin
• Anamnese med interstitiel lungesygdom
• Symptomatisk pleural effusion (fx hoste, dyspnø, pleuritiske brystsmerter) med undtagelse af patienter, som er klinisk stabile grundet behandling
• Manglende evne til at indtage forsøgsmedicin per o.s. eller gastrointestinal sygdom der påvirker absorption af forsøgsmedicinen 
• Eksisterende ≥ grad 3 gastrointestinal eller non-gastrointestinal fistel
• Kendt immundefekt eller modtager steroidbehandling (dosis ækvivalent til over 10 mg prednison per dag) eller anden form for immunsupprimerende behandling inden for 7 dage op til opstart af forsøgsbehandling
• Urinprotein ≥1g/24h
• Kendt psykiatrisk lidelse eller stofmisbrug som kan påvirke patientens evne til at overholde forsøgets retningslinjer
• Modtaget levende vaccine inden for 30 dage op til opstart af forsøgsmedicin
• Deltager i eller har deltaget i et andet forsøg inden for 4 uger op til opstart af forsøgsbehandling
• Anamnese med hypersensitivitet for forsøgsmedicinen
• Aktiv autoimmun sygdom som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (behandling med tyroksin, insulin, kortikosteroider mod adrenal eller hypofyse insufficiens er tilladt)
• Nuværende eller anamnese med noninfektiøs pneumonitis som har krævet behandling med steroider
• Aktiv infektion der kræver systemisk behandling
• Anamnese med HIV, hepatitis B eller hepatitis C
• Radiologisk tegn på intratumoral kavitat, indkapsling eller invasion af større blodkar (risikoen for alvorlig blødning associeret med tumorsvind/nekrose som følge af lenvatinib terapi bør tages i betragtning)
• Klinisk signfikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse (> 2,5 mL) eller anamnese med signifikant blødning (f.eks. pulmonal blødning) inden for 3 måneder op til randomisering
• Tidligere allogen vævs- eller organtransplantation

Arm A: Pembrolizumab + belzutifan + lenvatinib
400 mg pembrolizumab administreres i.v. på dag 1 i serier af 6 uger (maks. 18 serier)

20 mg lenvatinib administreres p.o. én gang dagligt

120 mg belzutifan administreres p.o én gang dagligt

Arm B: MK-1308A (pembrolizumab med MK-1308) + lenvatinib
MK-1308A (25 mg MK-1308 og 400 mg pembrolizumab) administreres i.v. på dag 1 i serier af 6 uger (maks. 18 serier)

20 mg lenvatinib administreres p.o. én gang dagligt

Arm C: Pembrolizumab + lenvatinib
400 mg pembrolizumab administreres i.v. på dag 1 i serier af 6 uger (maks. 18 serier)

20 mg lenvatinib administreres p.o. én gang dagligt

1431 patienter i alt, heraf 22 danske patienter

• Herlev Hospital (Lukket)
• Odense Universitetshospital

EudraCT nr: 2020-002216-52

Etisk komité: H-20067581

Sponsorprotokol: MK-6482-012

Sponsor: Merck Sharp & Dohme Corp.