Javelin Bladder Medley

At undersøge sikkerhed og effektivitet af avelumab i kombination med andre antittumormidler som vedligeholdelsesbehandling hos patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk urotelialt karcinom

Multicenter, randomiseret, ikke-blindet, parallelgruppe fase 2 forsøg

• Progressionsfri overlevelse
• Bivirkninger

• Absolut overlevelse
• Objektiv respons
• Varighed af respons
• Farmakokinetik
• Andel af deltagere med positiv anti-lægemiddel antistoffer
• Ændringer i sygdomsrelaterede fysiske symptomer

• Histologisk verificeret, ikke-operabelt lokalt fremskredent eller metastatisk urotelialt karcinom. Både transitionalcelle- og blandede transitionalcelle/ikke-transitionalcelle histologier er tilladt, men transitionalcelle karcinom skal være den dominerende histologi
• Dokumenteret stadie IIIA/IIIB med N1-N3 eller stadie IV sygdom ved starten af 1.linje kemoterapi
• Tidligere 1. linje kemoterapi skal have bestået af mindst 4 serier og højst 6 serier af gemcitabin + cisplatin og/eller gemcitabin + carboplatin. Ingen andre kemoterapiregimer er tilladt i dette forsøg (skift mellem platinmidler på grund af toksicitet for at fuldføre i alt 4 til 6 serier af 1.linje platinbaseret kemoterapi er acceptabelt)
• Sidste dosis af 1.linje kemoterapi skal være modtaget mindst 4 uger og højst 10 uger før randomisering 
• Deltagere uden progression jf. RECIST 1.1 efter afslutning af 4 til 6 serier af 1.linje kemoterapi
• Tilgængelig arkiveret FFPE-tumorvæv (ideelt set < 6 måneder gammelt før deltagernes inklusion) fra den seneste primære eller metastatiske tumorbiopsi eller resektion, der blev opnået inden behandling med 1. linje kemoterapi, men inden for 24 måneder op til randomisering, uden nogen systemisk kræftbehandling mellem det tidspunkt, hvor vævet blev udtaget, og opstarten af 1.linje kemoterapi
• Deltagere, der er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre forsøgsprocedurer
• Forventet restlevetid ≥ 3 måneder
• Performance status 0-1
• Adækvat knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion
• Kendt HIV infektion kan undtagelsesvis være accepteret (for detaljer se protokolen)
• Kendt hepatitis B-virus og/eller hepatitis C-virus infektion kan undtagelsesvis være accepteret (for detaljer se protokolen)

• Symptomatiske CNS-metastaser, der kræver steroider. Deltagere med diagnosticerede CNS-metastaser er egnede, hvis de har afsluttet behandling, er kommet sig efter de akutte bivirkninger af strålebehandling eller kirurgi før randomisering og er uden steroidbehandling i 7 dage før randomisering, er stoppet med kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og er neurologisk stabile
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling grad > 1; dog er alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 samt andre bivirkninger grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable
• Diagnose af anden malign sygdom, medmindre der er opnået komplet remission uden yderligere recidiv, og deltageren er vurderet til at være helbredt uden behov eller forventning om yderligere behandling. Undtagelser fra dette kriterium kan omfatte carcinoma in situ i livmoderhalsen, tyktarmen, brystet eller lokaliseret prostatakræft, der ikke behandles
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved brug af en immunstimulerende behandling. Deltagere med type 1-diabetes, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoidisme, der ikke kræver immunsupprimerende behandling, kan inkluderes
• Aktuelle betydelige hjerterytmeforstyrrelser, herunder en forlængelse af korregeret QT-intervallet (QTcF) > 450 ms eller nedsat kardiovaskulær funktion
• Klinisk signifikant kariovaskulær sygdom: apopleksi (< 6 måneder før inklusion), myokardieinfarkt (< 6 måneder før inklusion), ustabil angina pectoris, hjerteinsufficiens (NYHA klasse II) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicinering (med undtagelse af velkontrolleret atrieflimren med antiarytmika)
• Aktiv infektion inden for 48 timer op til randomisering, der kræver systemisk behandling
• Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad ≥ 3), anamnese med anafylaksi eller ukontrolleret astma 
• Kendt tidligere eller mistænkt overfølsomhed over for forsøgsmedicin eller nogen af deres komponenter 
• Tidligere diagnose af immundefekt eller organtransplantation, der kræver immunsupprimerende behandling
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder men ikke begrænset til inflammatorisk tarmsygdom (colitis, Crohns sygdom) eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder op til inklusion, pneumonitis og pulmonal fibrose, psykiatrisk tilstand, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktiv selvmordstanker eller -adfærd, eller abnorme laboratorieværdier, der kan øge risikoen forbundet med deltagelse i forsøget eller administration af forsøgsbehandling, eller som kan påvirke fortolkningen af forsøgsresultaterne, og som ifølge investigators vurdering gør deltagerne uegnede til at deltage i dette forsøg
• Tidligere adjuverende eller neoadjuverende systemisk behandling inden for 12 måneder op til randomisering
• Tidligere immunterapi med IL-2, IL-15, IFN-α eller et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137- eller CTLA-4-antistof (herunder ipilimumab), anti-TROP2, anti-TIGIT, andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller immuncheckpoint pathways eller nogen af de forsøgsmedicin, der anvendes i kombination med avelumab
• Større kirurgi ≤ 4 uger eller strålebehandling (undtagen lindrende behandling) ≤ 2 uger før randomisering. Tidligere palliativ strålebehandling (smertebehandling eller hæmostatisk behandling) er tilladt, forudsat at den er afsluttet mindst 48 timer før randomisering.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppremirende medicin inden for 7 dage op til randomisering, med undtagelse af følgende:
  • intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intra-artikulær injektion)
  • systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag prednison eller ækvivalent
  • steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT-scanning præmedicinering)

Eksperimentel gruppe A: avelumab

• 800 mg avelumab administreres intravenøst en gang hver 2. uge

Eksperimentel gruppe B: avelumab + sacituzumab govitecan

• 800 avelumab administreres intravenøst en gang hver 2. uge
• 10 mg/kg sacituzumab govitecan administreres intravenøst på dag 1 og 8 i serier af 21 dage

Eksperimentel gruppe C: avelumab + M6223

• 800 avelumab administreres intravenøst en gang hver 2. uge
• 1600 mg M6223 administreres intravenøst en gang hver 2. uge: 

Eksperimentel gruppe D: avelumab + NKTR-255

• 800 avelumab administreres intravenøst en gang hver 2. uge
• 3 mcg/kg NKTR-255 administreres intravenøst en gang hver 4. uge

I alt 252 patienter, heraf 3 i Danmark

• Sjællands Universitetshospital - Næstved
• Aalborg Universitetshospital (Lukket)

NCT05327530