Temple

At undersøge sikkerheden og effekten af atezolizumab givet i kombination med thiopuriner (6-mercaptopurine og 6-thioguanine) hos patienter med fremskreden og/eller metastatisk kræftsygdom

Åbent, singlecenter fase 1b/2 forsøg

• Bivirkninger
• Dosislimiterende toksiciteter (DLTs)
• Bedste absolut respons

• Progressionsfri overlevelse
• Absolut overlevelse
• Varighed af respons

• Performance status 0-1
• Histologisk verificeret fremskreden og/eller metastatisk solid tumor for hvilken standard kurativ behandling ikke eksisterer
• Radiologisk målbar sygdom jf. RECIST 1.1
• Forventet restlevetid ≥ 12 uger
• Metastaser eller primær tumor tilgængelig for biopsi
• Mutationsbyrde 5-10 mutationer/mb
• Adækvat hæmatologisk og organfunktion 
• I stand til at tage oral medicin

• Anamnese med eller klinisk evidens for CNS -primær tumor eller metastaser inklusiv leptomeningeale metastaser medmindre disse er tidligere behandlet, asymptomatiske og ikke har krævet steroidbehandling eller antiepileptisk behandling i de seneste 14 dage op til screening
• Mangel på thiopurin methyltransferase (TPMT) eller NUDT15
• Modtaget anticancer behandling inden for de seneste 30 dage eller 5 halveringstider af medicinen op til første dosis af forsøgsbehandling. Behandling med bisfosfonater, denosumab, LHRH (GnRH) agonister tillades hvis patienten har modtaget en stabil behandling i minimum de sidste 4 uger op til første dosis af forsøgsbehandling. Palliativ strålebehandling med et lille strålefelt tillades på et hvilket som helst tidspunkt
• Immunrelaterede bivirkninger på grund af tidligere immunterapi skal være aftaget til grad ≤ 1 eller baseline. Dette gælder ikke bivirkninger som ikke er klinisk signifikante og/eller stabile under støttebehandling og som ikke forventes at påvirke forsøgsbehandlingen, så som:
  • Grad ≤ 2 alopeci, asteni og dermatologiske tilstande
  • Grad ≤ 2 anæmi hvis hæmoglobin ≥ 5.6 mmol/L
  • Grad 2 asymptomatisk stigning af amylase og/eller lipase uden abdominale smerter eller karakteristiske CT fund
• Tidliegere organtransplantation
• Anamnese med anden malign sygdom (med undtagelse af lokaliseret prostatacancer, adækvat behandlet basalcelle hudkræft eller cervical carcinoma in situ) inden for 2 år op til første dosis af forsøgsbehandlingen
• Alvorlig autoimmun sygdom som har været behandlingskrævende inden for de seneste 12 måneder op til første dosis af forsøgsbehandlingen. Diabetes på stabil anti-diabetisk medicin, hypothyroidisme og adrenokortikal defekt på stabil erstatningsbehandling tillades
• Kronisk systemisk immunsupprimerende behandling (inhalerende, intra-articular og lavdosis systemisk behandling med kortikosteroider (fx ≤ 7,5 mg prednisolon/dag) tillades hvis behandlingen har været stabil minimum 4 uger op til første dosis af forsøgsmedicinen
• Kendt HIV, aktiv hepatitis B eller C infektion
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner over for kimeriske eller humane antistoffer eller kendt hypersensitivitet over for kinesiske hamsters ovariecelle produkter eller enhver anden komponent af atezolizumab
• Andre tilstand som ifølge investigator ville udgøre en risiko for patientens helbred eller compliance i forsøget

Fase 1b:

Stigende doser fra 50 mg/m2 6-mercaptopurine administreres peroralt én gang dagligt i serier af 21 dage 

Stigende doser fra 12,5 mg/m2 6-thioguanine administreres peroralt én gang dagligt i serier af 21 dage 

1200 mg atezolizumab administreres intravenøst på dag 1 i serier af 21 dage

Fase 2:

6-mercaptopurine, i dosis bestemt i fase 1b, administreres peroralt én gang dagligt i serier af 21 dage 

6-thioguanine, i dosis bestemt i fase 1b, administreres peroralt én gang dagligt i serier af 21 dage 

1200 mg atezolizumab administreres intravenøst på dag 1 i serier af 21 dage

I alt 39 patienter (ca 3-18 patienter i fase 1 og 27 patienter i fase 2)

• Rigshospitalet

NCT05276284