TIM3 - NP40435

At afgøre maksimalt tolereret dosis (MTD) og/eller rekomenderet ekspansionsdosis (RDE) på basis af sikkerhed, farmakokinetik, farmakodynamik samt foreløbig anti-tumoraktivitet af RO7121661

Åbnet, multicenter, dosiseskalerende og ekspanderende fase 1 studie

• Procentdel af deltagere med dosis limiterende toksicitet (DLT)
• Maksimalt tolereret dosis (MDT)
• Procentdel af deltagere med mindst én bivirkning
• Procentdel af deltagere med mindst én ≥ 3 grad bivirkning
• Objektiv responsrate
• Sygdomskontrolrate
• Responsvarighed
• Progressionsfri overlevelse

• Farmakokinetik
• Procentdel af deltagere med anti-lægemiddel antistoffer (ADAs)
• Receptor occupancy (RO) for RO7121661
• Undersøgelse af profil og status af T-celle proliferation/aktivering i tumorbiopsier og perifert blod

• Forventet levetid > 12 uger
• Performance status 0-1
• Adækvat kardiovaskulær funktion
• Alle akutte bivirkninger fra tidligere strålebehandling, kemoterapi eller kirurgiske procedurer skal have bedret til grad ≤ 1, undtagen allopeci og perifer neuropati grad 2
• Adækvat hæmatologisk, hepatisk og renal funktion
• Yderligere adækvate laboratorieværdier indhentet inden for 14 dage op til serie 1 dag 1
• Hvis deltageren er i antikoagulerende behandling, skal dette være i en stabil fase
• Negativ HIV og hepatitis B test
• Negativ hepatitis C test
• Diagnose med lokal fremskreden og/eller metastatisk solid tumor med radiologisk målbar sygdom jf. RECIST 1.1
• Deltagere i de dele af studiet, der kræver biopsitagning, skal have mindst én tilgængelig tumorlæsion. Knoglebiopsier, bronkoskopiske/trans-bronkiale biopsier og cytologiske finnålsaspirater kan ikke accepteres
• Ekspansions del B for patienter, der har været behandlet med checkpointinhibitorer (CPI):
  - Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 lægemidler
  - Fremskreden og/eller metastatisk malign sygdom behandlet med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 med eller uden anti-CTLA-4 inhibitor
  - NSCLC og malignt melanom patienter skal have oplevet initial klinisk bedring efter CPI behandling i mindst 4 måneder, og der skal have været mindst én interval scanning før de 4 måneder, som ikke har vist sygdomsprogression
  - Deltagere, der anses for at have haft gavn af behandlingen efter progression, kan ikke inkluderes
  - Tidligere anti-PD-L1/PD-1 med eller uden anti-CTLA-4 som monoterapi og/eller som kombinationsbehandling kan have været administreret på alle tidspunkter i patientens behandlingsforløb, med undtagelse af adjuverende behandling
  - Mindst én tumorlæssion egnet for biopsitagning
• B3 ekspansionskohorte (immunterapi naive NSCLC patienter):
  - Mindst én tumorlæssion egnet for biopsitagning
  - Histologisk verificeret fremskreden NSCLC med PD-L1 høj tumor proportions score (TPS) ≥ 50%
  - Ikke tidligere behandlet med cancer immunterapi (hverken forsøgsbehandling eller godkendte lægemidler), inklusive anti-PD-L1/PD-1 og/eller anti-CTLA-4

• Kendt overfølsomhed over for nogen af komponenterne i RO7121661
• Anamnese eller klinisk evidens for CNS primær tumor eller metastaser inklusive leptomeningeal sygdom, medmindre denne har været behandlet, er asymptomatisk og ikke har krævet behandling med steroider eller enzym-inducerene antikonvulsiva i de seneste 14 dage op til screeningen
• Anden aktiv malign sygdom
• Alvorlig, ukontrolleret konkomitant sygdom, der kan påvirke studiets resultater
• Encefalitis, meningitis eller ukontrollerede krampeanfald i et år op til inklusion i studiet
• Alvorlig dyspnø, som kræver iltbehandling i hvile
• Alvorlig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom inden for 6 måneder op til serie 1 dag 1 og anamnese med tromboemboliske events inden for 6 måneder op til inklusion i studiet
• Kendt aktiv eller ukontrolleret bakteriel, viral, fungal, mykobakteriel, parasitær eller anden slags infektion, som har krævet behandling med i.v. antibiotika eller indlæggelse inden for 4 uger op til opstart i forsøgsbehanlingen
• Vaccination med levende vaccine inden for 28 dage op til opstart i forsøgsbehandlingen
• Kendt klinisk alvorlig leversygdom
• Større kirurgisk indgreb eller alvorligt traume inden for 28 dage op til serie 1 dag 1, eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb under deltagelse i studiet
• Anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fund under fysisk undersøgelse eller laboratorieabnormaliteter, der kan give mistanke om tilstand, som kontraindicerer forsøgbehandlingen
• Ukontrolleret pleural effusion, pericardiel effusion eller ascites, der kræver gentagne dranage procedurer
• Bivirkninger fra nogen form for tidligere anticancer behandling, som ikke er bedret til grad ≤ 1, undtagen allopeci, vitiligo eller endokrinopati, der kan behandles med substitutionsbehandling
• Anamnese med autoimun sygdom eller immundefekt
• For del A og del B1 (CPI behandlede malignt melanom patienter): Tidligere CPI behandling, immunmodulerende monoklonale antistoffer og/eller monoklonalt antistof deriverede behandlinger kan inkluderes, såfremt der er gået mindst 6 måneder mellem sidste behandlingsdosis og serie 1 dag 1
• For del B2 (PD-1/PD-L1 og kemoterapi behandlede NSCLC patienter): Tidligere behandling med immunmodulerende lægemidler ud over anti-PD-1/anti-PD-L1 behandling og TIM-3 inhibitor eller LAG-3 inhibitor er ikke tilladt
• Tidligere behandling med en TIM-3 inhibitor eller LAG-3 inhibitor er ikke tilladt
• Konkomitant behandling med et andet forsøgslægemiddel < 28 dage eller 5 halveringstider op til første dosis RO7121661
• Sidste dosis af nogen af følgende lægemidler skal være givet mere end 28 dage før serie 1 dag 1:
  - etanercept
  - infliximab
  - tacrolimus
  - cyclosporin
  - mycophenolic syre
  - alefacept
  - efalizumab
• Kronisk brug af systemiske steroider og konkomitant brug af højdosis kortikosteroider er ikke tilladt
• Strålebehandling inden for de seneste 4 uger op til opstart i forsøgslægemidlet, med undtagelse af begrænset palliativ strålebehandling
• Del B1 og del B2 ekspansionskohorter (CPI behandlede patienter):
  - Anamnese med immunmedierede bivirkninger, som har resulteret i permanent afbrydelse af tidligere immunterapi og/eller har været tilstede ≤ 6 måneder op til serie 1 dag 1
  - Alle immunmedierede bivirkninger relateret til tidligere immunterapi skal have bedret til baseline niveau. Deltagere, som behandles med kortikosteroider for immunmedierede bivirkninger skal kunne demonstrere fravær af symptomer ≥ 4 uger efter seponering kortikosteroider
• Del B3 ekspansionskohorte:
  - Tidligere behandling for metastatisk sygdom er ikke tilladt
  - Adjuverende anti-PD-1 eller anti-PD-L1 behandling er ikke tilladt. Adjuverende kemoterapi administreret > 6 måneder siden kan tillades

A1: Dosiseskalering Q2W
RO7121661 administreres i eskalerende doser i.v. på dag 1 i serier af 14 dage

A2: Dosiseskalering Q3W
RO7121661 administreres i eskalerende doser i.v. på dag 1 i serier af 21 dage

B1: Dosisekspandering, metastatisk malignt melanom LUKKET FOR INKLUSION
Kohorten består af deltagere, som tidligere har været behandlet med CPI for metastatisk malignt melanom
RO7121661 administreres i.v.. Både dosis og doseringsinterval bestemmes ud fra resultaterne i del A1 og A2

B2: Dosisekspandering, NSCLC kohorte 1 LUKKET FOR INKLUSION
Kohorten består af deltagere, som tidligere har været behandlet med CPI og platin for NSCLC
RO7121661 administreres i.v.. Både dosis og doseringsinterval bestemmes ud fra resultaterne i del A1 og A2

B3: Dosisekspandering, NSCLC kohorte 2
Kohorten består af deltagere, med høj ekspression af PD-L1, som ikke tidligere har været behandlet med immunterapi
RO7121661 administreres i.v.. Både dosis og doseringsinterval bestemmes ud fra resultaterne i del A1 og A2

Total: 280

• Herlev Hospital
• Rigshospitalet (Lukket)

EudraCT nr.: 2018-000982-35

Clinicaltrials.gov nr.: NCT03708328

Sponsor: Hoffmann-La Roche